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人類乳突病毒與疫苗

疫苗專區 資料來源:台大醫院小兒部 李秉穎醫師
人類乳突病毒與疫苗

人類乳突病毒與疫苗

 

本文為健康世界叢書「疫苗接種的昨日、今日、明日」之部分內容

台大醫學院小兒科副教授 李秉穎

 

病毒特徵

 乳突病毒 (papillomavirus) 是一種DNA病毒,病毒大小約 55 nm,外表沒有脂肪包被 (lipid envelope),所以對平常用來消毒用的有機溶劑有較高的抗性。這種病毒總共有200種以上,其中至少96種可以感染人類,這些就被稱為人類乳突病毒 (human papillomavirus)。它們之所以被冠上「乳突」的名稱,是因為這種病毒常引起良性表皮細胞的增生,形成像鐘乳石的突起狀良性腫瘤。

不同的人類乳突病毒引起的疾病種類不太一樣,大家比較注意的是大約40種可以感染肛門生殖道的病毒型別,其中大約15 - 20種比較容易引起侵襲性子宮頸癌與其他生殖道癌,被稱為高危險或高致癌性病毒,另外有大約10-15種低危險或低致癌性病毒,它們可以引起生殖道疣 (俗稱菜花) 或良性子宮頸病變。

 感染病程

人類乳突病毒的主要傳染途徑是人與人之間的密切接觸,尤其是性行為。只要發生性行為,無論男女都可能感染人類乳突病毒,而且有研究顯示沒有真正性器官接觸的異性間親密行為,也可能傳染病毒。保險套對於傳染有些保護作用,但無法完全防止傳染,可能是因為露在保險套外面的皮膚,也可能有著效率較低的感染風險。年輕族群比較容易受到人類乳突病毒攻擊,感染率也較高年齡漸大之後,感染的機率逐漸下降。這種跟年齡相關的感染率變化,可能跟女性荷爾蒙與其伴隨發生的生殖道細胞變化有關。所以有研究顯示,停經後使用荷爾蒙補充治療的婦女,感染人類乳突病毒的機會較高。根據估計,有性行為的人口之中,至少有一半在其一生之中都曾經感染過人類乳突病毒,其感染率則以開始性行為後幾個月急速上升。 

人類乳突病毒的感染大多沒有症狀,所以會使病人在不自覺的情形下罹患嚴重疾病。根據病毒型別的不同,有的在局部出現菜花,有的則引起癌症。男生得到感染後,比較快就能夠清除病毒女生則因為生殖道內壁細胞很適合病毒繁殖,所以通常會拖比較久,有的在三至六個月以後開始發生免疫力清除病毒,大約90%以上可在兩年內將病毒清除乾淨。會出問題的就在於那不超過10%無法清除病毒的族群,在經過數年乃至於數十年的慢性感染以後,局部細胞不斷受到人類乳突病毒的刺激,有些就可能演變為子宮頸癌。此點很像B型肝炎,肝癌的發生也是慢性B型肝炎感染常見的併發症之一。 

子宮頸癌與相關病變

 有些人類乳突病毒的持續感染,會慢慢造成子宮頸細胞發生變化,尤其是人類乳突病毒1618型等高危險病毒感染。當這些變化還沒到癌症階段的時候,被稱為子宮頸表皮內腫瘤 (cervical intraepithelial neoplasia),英文簡稱為CIN,其中CIN的第一期、第二期及第三期都可算是變成真正癌症之前的逐漸惡化階段。到了最後期,人類乳突病毒的DNA會嵌入子宮頸細胞的染色體裡面,而形成真正的癌症細胞。通常從病毒感染到進展成為第二期或第三期CIN,大概需要經過大約4-5年,再經過9-15年以後,其中部分會惡化成為最嚴重的子宮頸癌。這些變化大多不痛不癢,於是讓人類在不自覺之中受到生命的危害。

台灣的子宮頸癌與篩檢

子宮頸癌一直是台灣地區發生率最高的婦女癌症,每年約有 6,000 多例子宮頸癌新病例,女性癌症的發生率依次為子宮頸癌、乳癌、大腸癌、肺癌及胃癌。根據衛生署統計,台灣地區婦女子宮頸癌的發生率約為每年每十萬女性20位病例,約佔所有婦科癌症的30%。比起美國的每年每十萬女性10位病例,台灣算是發生率高的地區,筆者認為這可能跟本地的飲食習慣有關。

為了降低子宮頸癌的危害,國外多年前就開始進行篩檢工作。1943Papanicolaou醫師發明了一種方法,拿到子宮頸部細胞之後加以固定染色,可以在顯微鏡下早期發現尚未發展成侵襲性癌症的異常細胞,此法被大型推廣,成為著名的Papanicolaou氏抹片,也成為子宮頸癌篩檢的標準作法。台灣從1995年開始建議年滿30歲的女性在三年內每年接受篩檢一次,如果都正常,則以後改為每三年篩檢一次。最近台灣女性接受子宮頸抹片的比率約30%,比起歐美先進國家的80%卻相去甚遠,不過台灣子宮頸癌的死亡率已有逐漸下降的趨勢。

生殖器疣與其他腫瘤

生殖器疣也跟人類乳突病毒有關,這就是俗稱的「菜花」,有性行為的人中大約有1%的機率得到感染,好發部位包括肛門周圍會陰部外陰陰道、子宮頸、陰莖、陰囊等處。其外表像是很多小突起聚集成的腫塊,所以中文俗稱之為菜花,部份病人會有癢、灼熱感、陰道分泌物與出血症狀,但大多數的菜花並無症狀,大約40%的生殖器疣會自行縮小,因為沒有抗病毒藥物,所以治療上必須用外科、冷凍、雷射、藥物等破壞性療法。此外,人類乳突病毒也跟復發性呼吸道乳突瘤、與肛門、陰部、口咽及皮膚不為的癌症有關。

人類乳突病毒疫苗的發展

既然人類乳突病毒引起的子宮頸癌,是極常見且嚴重威脅婦女生命的疾病,又無法靠抹片篩檢完全消除這種疾病,所以疫苗的發展成為一項熱門話題。人類乳突病的外表構造主成分是一種叫做L1的蛋白,如果人體具有針對這種蛋白的免疫力,就可以預防感染。於是科學家分離出人類乳突病毒製造L1蛋白的基因,然後把這個基因插入酵母菌或受到桿狀病毒 (baculovirus) 感染的昆蟲細胞內,命令它們代為製造L1蛋白。神奇的是,這種基因重組技術製造出來的L1蛋白,每360個會自動合成一個像人類乳突病毒的顆粒,所以外表跟原型病毒幾乎沒什麼兩樣,被稱為類病毒顆粒 (virus-like particle)

雙價人類乳突病毒疫苗

目前已研發出兩種疫苗,其一是用桿狀病毒技術的雙價疫苗(商品名為Cervarix,葛蘭素史克藥廠製造),它含有人類乳突病毒16型與18型,全世界的資料顯示70%的子宮頸癌都是兩型病毒引起的,台灣的研究則在50-70%之間。這種疫苗以016月的時程肌肉注射三劑,可以引起極高的抗體反應,所以保護1618型人類乳突病毒感染的效果極佳。最重要的副作用是局部注射部位酸痛反應,其發生率幾達百分之百。

四價人類乳突病毒疫苗

另一種疫苗含有人類乳突病毒6111618等四型 (商品名為 Gardasil,默克藥廠製造),利用酵母菌製造。它也可以針對人類乳突病毒1618型所引起大約佔70%的子宮頸癌進行防護,而另外兩種611型病毒則是生殖器疣80%以上的病因。所以,四價疫苗不能稱為子宮頸癌疫苗,或可稱為子宮頸癌與菜花疫苗。這種疫苗以026月的時程肌肉注射三劑,一樣可以引起極高的抗體反應,所以保護6111618型病毒感染的效果都很好。最重要的副作用也是局部注射部位酸痛反應,其發生率約90%。此疫苗已經在台灣上市。

疫苗的應用

l          適用年齡:過去疫苗上市前的研究對象主要是15-25歲女性,其他年齡則有零星研究資料或正在進行中的研究,目前大致上認為9-26歲的女性都可以接種,以後可能會逐步放寬到更大的年齡,甚至包括中年人都可以接種。

l          與性行為的關係:根據研究,發生第一次性行為之後數月間,得到人類乳突病毒感染的機率就會直線上升。美國女大學生的研究則發現,第一次性行為之後五年內,大約60%女生至少得過一次感染。所以疫苗接種的時間必須在第一次性行為發生前,才能發揮其效用。國內的零星資料顯示台灣民眾第一次性行為的年齡有逐年下降的趨勢,在18歲前發生過性行為的成人中,其第一次性行為平均年齡為16.8歲,2005年一個全世界問卷調查統計(Durex report)則顯示,台灣民眾的第一次性行為平均在18.9歲。美國建議接種疫苗的年齡是11-12歲,台灣地區可能採類似建議,或在12-15歲開始接種。至於未曾接種疫苗的26歲以下成人女性,也都適合接種疫苗。

l          禁忌:這是一種沒有活性的基因重組疫苗,所以除了發燒等急性病症,與對疫苗成分過敏之外,沒有特殊禁忌。但對於疫苗的過敏反應是無法預測的,所以接種疫苗後最好在醫療單位觀察半小時,以免出現嚴重的過敏反應而無法即時治療。

l          得過感染後接種有沒有效:如果目前正有人類乳突病毒感染,打了疫苗並沒有效如果以前曾經得到感染但已清除病毒,再接種疫苗的成效如何尚待研究,但可能還是有效。

l          疫苗接種前是否需要先檢驗有無病毒感染:因為領先上市的疫苗含有四型病毒,即使其中有些正在感染而會使接種疫苗無效,但疫苗還可以對其他型別病毒產生保護力。所以疫苗接種前不需要先檢驗病毒,但如果是為了篩檢感染與病變的目的進行檢驗,則無所謂。

l          打了疫苗以後是否就不會得到感染:疫苗的保護力無法保證百分之百,而且會引起子宮頸癌與生殖道疣的種類多達數十種,所以疫苗只能降低感染風險,而無法百分之百預防所有疾病。

l          以後是否需要追加疫苗:目前疫苗剛使用沒多久,所以不知道以後是否需要

l          接種疫苗後是否還需要作抹片篩檢:疫苗無法預防所有型別的人類乳突病毒,而且保護效果也不是百分之百,所以打疫苗以後,還是需要注意安全性行為,一定年齡的女性也需要繼續進行定期子宮頸癌的篩檢。

l          男生是否需要接種疫苗:學術界有兩種看法,有的認為女生接種疫苗預防子宮頸癌即可,男生無須接種其他則認為兩性都接種疫苗,對於病毒感染的保護才會有加成效果,筆者個人傾向於兩性都接種疫苗。台灣過去為了防治新生兒的先天性德國麻疹感染,只針對國中三年級女生施打德國麻疹疫苗,結果還是發生德國麻疹大流行,也持續出現胎兒的先天性感染。後來改成兩性都接種,才解決這個問題。以此推之,兩性都接種疫苗才比較保險。

l          懷孕與授乳能不能打疫苗:在疫苗研究的時候,有些婦女不知道自己懷孕,或打疫苗以後不久懷孕。從這些個案的經驗看來,疫苗似乎對胎兒沒有明顯影響。但在安全考量下,懷孕時不建議接種疫苗。所以在接種疫苗前,必須先確認有無懷孕並詢問月經日期,必要時做懷孕試驗。反之,如果打疫苗後才發現懷孕,也不需要擔心疫苗影響胎兒,只需要做好產前檢查即可如果有未完成的疫苗劑次,則需要在生產後補完。至於授乳母親,則可以接種疫苗。